La amistad entre Ann Atwater (Henson), un activista negro sin pelos en la lengua, y Clairborne Paul Ellis (Rockwell), un miembro de alto rango del Ku Klux Klan, es el foco de atención de "The Best of Enemies". Ambientada en los años 60, justo en el momento álgido del movimiento por los derechos civiles que sacudió Norteamérica, ambos personajes entablan una curiosa relación.